ANTIKONVULSI

KIMIA MEDISINAL (ANTIKONVULSI)

DEFINIS EPILEPSI (KEJANG)
epilepsi atau sawan atau penyakit ayan adalah suatu gangguan saraf yang timbul seacara tiba-tiba dan berkala, biasanya disertai dengan perubahan kesadaran. epilepsi terjadi karena disfungsi sementara sebagian atau keseluruhan jaringan otak karena cetusan listrik pada populasi neuron peka rangsang yang berlebihan. kejang merupakan suatu bentuk manifestasi klinik akibat lepasnya muatan listrik yang berlebihan dari sebuah fokus kejang atau dari jaringan normal yang teganggu akibat suatu keadaan patologik (Neal, 2006).

PATOFISIOLOGI
mekanisme dasar terjadinya kejang adalah peningkatan aktifitas listrik yang berlebihan pada neuron-neuron dan mampu secara berurutan merangang sel neuron lain dan secara bersama- sama akan melepaskan muatan listriknya. hal tersebut diduga disebabkan oleh kemampuan membran sel yang melepaskan muatan listrik secara berlebihan, berkurangnya inhibisi oleh neurotransmitter asam glutamat dan asam aspartat (Neal, 2006).

TERAPI SERANGAN EPILEPSI

1.       Diazepam Rektal. Sebagai larutan rektal. Jika belum menghasilkan efek sesudah 5- 10 menit pemberian dapat diulang dengan pemberian midozolamsecara oromucosal

2.       Diazepam intravena. Agar memberikan efek yang cepat

3.       Intra muskular. Umumnya kan berhenti dalam waktu 5- 15 menit dosis tidak boleh terlalu tinggi karena resiko depresi pernapasan.

 


OBAT ANTIKONVULSI
obat-obat epilepsi secara umum bekerja melawan terjadinya peningkatan eksitabilitas dan mencegah lepasnya muatan listrik yang berlebihan. obat antikonvulsi memiliki beberapa mekanisme kerja aksi. dan ada pula obat antikonvulsi yang belum diketahui (Neal, 2006).

JENIS EPILEPSI

1.       Grand mal . Kontraksi otot otonom yang bertahan lama, gerakan liar hebat, bercirikan kejang kaku bersamaan dengan kejutan- kejutan ritmis dari anggota badan dan hilangnya kesadaran untuk sementara.

2.       Serangan Myoclonis. Adalah bentuk grandmal lainnya dan bercirikan kontraksi otot- otot simetris dan sinkronyang tak ritmis terutama bahu dan tangan.

3.       Status Epilepticus. Adalah serangan yang bertahan lebih dari 30 menit dan berlangsung beruntundengan cepat tanpa diselingi keadaan sadar.

4.       Petil Mat. Bercirikan serangan yang hanya singkat sekali, antara beberapa detik sampai setengah menit dengan penurunan kesadaran ringan tanpa kejang- kejang.

5.       Parsial (epilepsi psikomotor). Umumnya berlangsung dengan kesadaran hanya menurun untuk sebagian tanpa hilangnya ingatan.

 


MEKANISME OBAT ANTIKONVULSAN
GABA( gamma aminno butiric acid). di otak terdapat dua kelompok neurotransmitter, yakni zat-zat seperti noradrenalindan serotonin yang memperlancar transmisi rangsangan listrik di sinaps sel- sel saraf. selain itu juga terdapat zat-zat yang menghambat neurotransmisi antara GABA dan glisin. asam amino GABA memiliki efek dopamin lemah, yang berdaya menghambat produksi prolaktin oleh hipofisis. GABA terdapat dalam seluruh otak dalam dua bentuk, GABA-A dan GABA-B yang daya kerjanya berhubungan erat dengan reseptor benzodiazepin.  
cara kerja obat antikonvulsan adalah ebagai berikut :
a. memperkuat efek GABA, valproat dan vigabatrin bersifat menghambat perombakan GABA oleh transaminase, sehingga kadarnya disinaps meningkat.
b. memblokir saluran- saluran (channels) Na, K, dan Ca yang berperan penting dalam timbul dan perbanyakan muatan lsitrik.
c. mencegah pelepasan muatan listrik abnormal dan menghindari menajalarnya muatan listrik tersebut kebagian otak lain (Tjay dan Rahardja, 2013).

EFEK SAMPING
efek samping yang paling sering timbul berupa gangguan lambung- usus( nausea, muntah, diare, dan hilangnya nafsu makan). bereferk pada sistem saraf pusat ( kantuk, pusing, ataxia, mudah tersinggung). reaksi hipersensitiv (ruam, dermatitis, urticaria, steven jhonson syndrom, rontok rambut dan kelainan psikis)(Tjay dan Rahardja, 2013).

OBAT-OBAT ANTIKONVULSI 
- Generasi Pertama
a. asam valproat
    asam dipropil asetat, khasiat antikonvulsi dari derivat asam valerian. mekanismenya berdasarkan penghambatan enzim pengurai GABA. reabsorpsi cepat setelah 15 menit sudah sampai pada plasma darah. efek sampingnya sering terjadi gangguan saluran cerna sementara. adakalanya sedasi ataksiadan udema pergelangan kaki.
b. Fenobarbital
    senyawa hipnotik ini digunakan pada serangan grandmal. berdasarkan sifatnya bekerja dengan cara memblokir pelepasan muatan listrik didalam otak. fenobarbital adalah antikonvulsan turunan barbiturat yang efektif dalam mengatasi epilepsi. nama kimia fenobarbital sendiri yaitu 5- etil-5-fenilbarbiturat.

struktur fenobarbital
- Generasi Kedua
a. Gabapentin
    senyawa sikloheksilasetat memiliki struktur kimiawi yang berkaitan dengan GABA. tetapi mekanisme berlainan dan belum diketahui. obat ini digunakan sebagai obat tambahan pada epiepsi parsial.
b. Lamotrigine
    senyawa triazin ini berdaya antikonvulsi atas dasar menstabilisir membran sel saraf, sehingga menghambat pembebasan sel saraf, sehingga menghambat pembebasan neurotransmitter glutamat
(Tjay dan Rahardja, 2013).

HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS SECARA UMUM :
adapun hubungan antara struktur dan aktivitas secara umum menurut Siswandono(2016) antara lain:
a. substitusi pada C5 dari hidantoin dan oxazolidinedion atau C2 dari suksimid akan menuntukan aktivitas kejang yang dikontrol.
b. hidantoin dengan sedikitnya 2 gugus fenil merupakan obat pilihan pada kejang generalis tonik- klonik. substitusi di fenil akan meningkatkan potensi anti grandmal dibanding fenil tunggal
c. oxalidinedion yang disubtitusikan pada C5 dengan rantai alkil pendek (metil, atau etil) lebih efektif mengobati grand mal.
d. suksinimid yang merupakan anti petit mal yang paling poten, memiliki gugus alkil pendek pada
  C2.

PERMASALAHAN, Ayo kita diskusikan bersama :)
1. pada mekanisme kerja obat antikonvulsi asam valproat yaitu bekerja dengan cara menghambat dua enzim yaitu asam aspartat dan asam glutamat, bagaimana kerja kedua enzim tersebut sehingga dapat menjadi faktor timbulnya kejang ?
2. bagaimana hubungan kerja GABA pada sistem saraf pusat terhadap terjadinya konvulsi?
3. bagaimana cara meningkatkan aktivitas kerja dari senyawa yang bersifat antikonvulsi sehingga memiliki sifat farmakokinetik dan bioavailabilitas yang lebih baik serta mengurangi efek samping yang timbul? 

 DAFTAR PUSTAKA

Neal, M.J. 2006. At a glance FARMAKOLOGI MEDIS. Erlangga. Jakarta.

Siswandono. 2016. KIMIA MEDISINAL 2 EDISI 2. Airlangga university press. surabaya.

Tjay, H.T dan K. Rahardja. 2013. Obat- Obat Penting khasiat, penggunaan dan efek sampingnya

             edisi Keenam. Gramedia Jakarta.







 

ANTIHISTAMINE

KIMIA MEDISINAL (ANTIHISTAMINE)

DEFINISI

Antihistamine adalah obat-obatan dari berbagai struktur kimia yang bersaing dengan histamin dengan reseptor diberbagai jaringan. setidak- tidaknya ada tiga reseptor histamine. histamin adalah mediator kimia yang dikeuarkan pada fenomena alergi. penderita yang sensitif terhadap histamin atau mudah terkena alergi disebabkan jumlah enzim- enzim yang dapat merusak histamin tubuh, seperti histaminase dan diamino oksidase lebih rendah dari normal. histamin tidak digunakan untuk pengobatan, garam fosfatnya digunakan untuk mengetahui berkurangnya sekresi asam lambung, untuk diagnosis karsinoma lambung dan untuk kontrol positif pada alergi kulit(siswandono,2016).

MEKANISME KERJA HISTAMINE 

Histamine dapat menimbulkan efek bila berinteraksi dengan reseptor histaminergik, yaitu reseptor H1,H2, dan H3. interaksi histamin dengan reseptor H1 menyebabkan kontraksi otot polos usus dan bronki, meningkatkan permeabilitas vaskular dan meningkatkan sekresi mukus, yang dihubungkan dengan peningkatan cGMP dalam sel dan peningkatan cAMP. peningkatan sekresi asam lambung dapat menyebabkan tukak lambung. efek ini diblok oleh antagonis H-2 

Reseptor H3 adalah reseptor histamin yang baru diketemukan pada tahun 1987 oleh Arrang dan kawan- kawan, terletak pada ujung saraf jaringan otak atau jaringan perifer, yang mengontrol sintesis dan pelepasan histamine, mediator alergi lain dan peradangan. efek ini diblok oleh antagonis H-3(siswandono,2016).

 

ANTIHISTAMINE 

H-1 antihistamine bertindak sebagai inverse agonis bukan antagonis reseptor histamin H1. antihistamine generasi 1 menembus kedalam otak sehingga menyebabkan sedasi, mengantuk, kelelahan dan gangguan konsenrasi dan ingatan karena selektivitas reseptor buruk dan sering berinteraksi dengan reseptor biologik amina lainnya yang menyebabkan efek antimuskarinik, anti- adrenergik, dan antiserotonin, yang menyebabkan kerugian pada konsentrasi pasien. 

antihsitamine generasi 2 lebih aman, kurang menimbulkan sedasi dan lebih berkhasiat. tiga obat yang banyak digunakan untuk meringankan gejala pada urtikaria, deloratadine dan memiliki aksi yang lebih singkat dan mungkin perlu diberikan dua kali sehari.

antihistamine generasi ketiga, yang termasuk dalam antihistamin ini adalah feksofenadine, noratemizole, keduanya merupakan metabolit antihistamin generasi kedua. tujuan pengembangan antihistamine ketiga adalah untuk menyederhanakan farmakokinetik dan metabolismenya, serta menghindari efek sampingnya. antihistamin adalah obat yang dapat menghilangkan kerja histamin dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada reseptor H1,H2 dan H3. efek antihistamin bukan suatu reaksi antigen- antibodi karena tidak dapat menetralkan atau mengubah efek histamin yang sudah terjadi. antihistamin pada umumnya tidak dapat mencegah histamin. antihistamin bekerja dengan cara bersaing interaksi histamin dan resepor spesifik. 

antagonis H terutama digunakan untuk pengobatan gejalan alergi.

antagonis H2 digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada penderita tukak lambung

antagonis H3 masih dalam penelitian lebih lanjut untuk dijadikan obat-obatan
(siswandono,2016).

KECEPATAN ONSET AKSI 

indikasi dari levocetirizine (antihitamine) stimulasi neuron sensorik diruang ekstra vaskuler di plot terhadap konsentrasi obat dalam plasma. pada anak- anak konsentrasi obat dalam plasma maksimum 30 menit dan butuh 1,5 jam untuk obat berdifusi  ruang ektraseluler untuk menghasilkan efek klinis maksimal. sedangkan pada orang dewasa adalah 4 jam (Diana et al., 2011)

MEKANISME KERJA ANTIHISTAMIN

antihistamine bekerja dengan cara memblokir zat histamin yang diproduksi tubuh. zat histamin, pada dasarnya berfungsi melawan virus atau bakteri yang masuk ke tubuh. ketika histamine melakukan perlawanan, tubuh akan mengalami peradangan. namun pada orang yang mengalami alergi, konerja histamin menjadi kacau karena zat kimia ini tidak lagi bisa membedakan objek yang berbahaya dan tidak berbahaya bagi tubuh, alhasil tubuh akan tetap mengalami peradangan walaupun zat yang masuk tidak membahayakan bagi tubuh (Arvin, 1996).

EFEK SAMPING ANTIHISTAMINE

efek samping dari histamin yaitu mengantuk, mulut kering, disfagia, pusing, sakit kepala, nyeri perut, sulit buang air kecil, penglihatan kabur.

HUBUNGAN SRUKTUR DAN AKTIVITAS

menurut Siswandono (2016), antihistamin memblok reseptor H1 umumnya memiliki struktur sebagai berikut:

 

Ar                                       R

             X-CH2-CH2-N

Ar                                      R

Ar: gugus aril termasuk fenil, fenil tersubstitusi ke heteroaril

R : gugus alkil

a. gugus aril yang bersifat lipofil kemungkinan membentuk ikatan hidrofob dengan reseptor H1. monosubstitusi gugus yang mempunyai efek induktif, seperti Cl atau Br pada posisi Ar akan meningkatkan aktivitas sedangkan disubstiusi ke para, meta atau orto akan menurukan aktivitas.

b. secara umu untuk mencapai aktivitas optimal, atom N pada ujung adalah amin tersier yang pada ph fisiologi bermuatan positif sehingga dapat mengikat reseptor H1 melalui ikatan ion. N- dimetil mempunyai aktivitas yang tinggi dan perpanjangan atom C akan menurunkan aktivitas 

c. rantai alkil antara atom X dan N mempunyai aktivitas antihistamin opyimal bila jumlah atom C= 2 dan jarak antara pusat cincin aromatik  dan N alifatik 5-6 derajat. adanyan percabangan pada ranta samping dapat menurunkan aktivias. 

d. untuk ativitas antihistamin yang maksimal kedua cincin aromatik pada struktur difenhidramin tidak terletak pada bidang yang sama. analog fluoren yang kedua cincinnya koplanar aktivitasnya seperseratus kali dibanding difenhidramin.

PERMASALAHAN AYO BAHAS BERSAMA :)
1.  kenapa antihistamin dapat memberikan efek kekurangan cairan pada tubuh, misalnya mulut kering, sulit buang air kecil?
2.  kenapa penambahan gugus metil akan meningkatkan aktivitas antihistamin? 
3. apa saja yang dapat dilakukan dalam meningkatkan kerja senyawa yang besifat antihistamin ? 
 

Daftar Putaka 

Arvin, B,K. 1996. Ilmu Kesehatan Anak. EGC. Jakarta.

Diana, S., M.D. Chrunc dan Martin. 2011. Pharmacology of Antihitamine. WAO journal. 2(3).

Siswandono. 2016. KIMIA MEDISINAL 2 EDISI 2. Airlangga university press. surabaya.